כדי להסתגל לאבולוציה שלהם מחיים ימיים לחיים יבשתיים, צמחים יבשתיים החלו לייצר נוגדי חמצון שאינם נמצאים באורגניזמים ימיים, כמו ויטמין C, פוליפנולים וטוקופרולים. לפני בין 50 מיליון ל-200 מיליון שנים, האנגיוספרמים פיתחו פיגמנטים נוגדי חמצון טבעיים רבים-במיוחד בתקופת היורה-כאמצעי כימי להילחם במיני חמצן תגובתיים, תוצרי לוואי של פוטוסינתזה. במקור, המונח "נוגד חמצון" התייחס ספציפית לחומרים כימיים המונעים דלדול חמצן. בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20, מחקר מקיף התמקד בשימוש בנוגדי חמצון בתהליכים תעשייתיים חשובים, כגון מניעת קורוזיה מתכת, גיפור גומי והצטברות במנועי בעירה פנימית הנגרמת על ידי פילמור דלק.
מחקר ביולוגי מוקדם על נוגדי חמצון התמקד כיצד להשתמש בהם כדי למנוע עיפרון הנגרמת על ידי חמצון של חומצות שומן בלתי רוויות. ניתן למדוד פעילות נוגדת חמצון בשיטה פשוטה: הנחת פיסת שומן במיכל מלא וחמצן אטום וקביעת קצב החמצון שלו. אולם עם הגילוי והאישור של ויטמינים A, C ו-E, בעלי תכונות נוגדות חמצון, התבררה חשיבותם של נוגדי חמצון בתהליכים הביוכימיים של יצורים חיים. לאחר שהוכר כי חומרים בעלי פעילות נוגדת חמצון עשויים בעצמם להתחמצן בקלות, החלה חקירת מנגנוני הפעולה האפשריים של נוגדי חמצון. על ידי מחקר כיצד ויטמין E מונע חמצון שומנים, הובהר כי נוגדי חמצון, כחומרים מפחיתים, מונעים נזק לתאים על ידי תגובה עם מיני חמצן תגובתיים, ובכך משיגים את השפעתם נוגדת החמצון.
